El cardenal Della Rovere busca alianzas con el rey Fernando y el príncipe Alfonso de Nápoles. Su objetivo es destronar al Papa, que acaba de nombrar a 13 nuevos cardenales, entre los que se encuentra su hijo César. Pero los Borgia se enteran de las intenciones de Della Rovere, así que deciden enviar al asesino Micheletto para atentar contra su vida. Por su parte, Lucrecia sabe que su padre quiere desposarla con uno de los Sforza para fortalecer su poder. Sin embargo, el corazón de Lucrecia pertenece a su hermano César y al príncipe Djem.