Nos encontramos inmediatamente después de los acontecimientos ocurridos en Resident Evil: Venganza. Alice es la única superviviente que puede salvar lo poco que queda de la raza humana en su lucha contra los muertos vivientes.
Ahora tendrá que regresar justo donde la pesadilla comenzó, a The Hive en Raccoon City, donde la Corporación Umbrella está reuniendo fuerzas antes del ataque final contra los últimos supervivientes del apocalipsis.