Le temamos a la muerte o no, ésta siempre llega y dicen que en ese momento el cuerpo pierde exactamente 21 gramos. ¿Es el alma de una persona lo que constituyen esos 21 gramos? ¿O es ése el peso con el que cargan los que nos sobreviven?
La película explora las azarosas vidas de tres personas a lo largo de un período de varios meses. Un accidente hace que se crucen sus vidas y sus destinos de forma imprevista, llevándoles a conocer la cima del amor, el abismo de la venganza y la promesa de la redención.
El profesor universitario Paul Rivers (Sean Penn) y su esposa Mary (Charlotte Gainsbourg) ven cómo su relación se balancea entre la vida y la muerte. El está mortalmente enfermo y espera un transplante de corazón, mientras que ella quiere concebir un hijo suyo por medio de la inseminación artificial. Olvidado su turbulento pasado, Christina Peck (Naomi Watts) tiene una vida familiar llena de esperanza y alegría: tiene a su hermana Claudia (Clea Du Vall), a su marido Michael (Danny Huston) y a sus dos hijitas. De extracción social mucho más modesta, el ex-convicto y ahora firme creyente Jack Jordan (Benicio del Toro) y su mujer Marianne (Melissa Leo) luchan por sacar adelante a sus dos hijos.
Un trágico accidente hace que las vidas de estas tres parejas entren en una misma órbita y obliga a Paul a afrontar su mortalidad, pone a prueba la fe de Jack, y hace que Cristina se mueva para arreglar su presente y quizá su futuro. El equilibrio espiritual de cada uno de ellos puede resultar muy costoso para los demás. Pero ninguno de ellos pierde la voluntad de vivir y el instinto de apoyarse en otra persona.