Después de recibir una invitación a retar al mejor entrenador a una batalla, se encamina con sus amigos Misty, Brock y Pikachu a través de la tormenta hacia la isla donde en lugar de un entrenador lo espera Mewtwo, un pokémon creado genéticamente por el Rocket Team como arma y que ahora intenta vengarse de los humanos que intentaron usarlo.