El líder del Team Rocket, Giovanni, ha encontrado a Mewtwo en una zona remota de la región de Johto. Mientras Giovanni intenta recapturar a Mewtwo, Ash y sus amigos son secuestrados por Domino, un nuevo miembro del Team Rocket, mientras tratan de rescatar a Pikachu de Jessie y James. Los Pokémon Clon también son capturados y utilizados como cebo para Mewtwo. La situación se convierte entonces en una batalla de voluntades entre Mewtwo y Giovanni, mientras Mewtwo busca descubrir si él y los clones tienen un propósito en la vida, a pesar de ser productos de la ciencia.