Peter Bretter, un músico que lucha por darse a conocer, lleva cinco años con su chica, la estrella de televisión Sarah Marshall, a la que idolatra. Es el típico chico que guarda el bolso de la actriz mientras los paparazzi le hacen fotos, o al que ella olvida incluir en los agradecimientos cuando le dan un premio. Pero nada de eso importa mientras está con ella.
Por desgracia, el mundo de Peter se derrumba cuando Sarah le deja y se queda solo. Su primera reacción es intentar (sin éxito) convertirse en un mujeriego. A continuación tiene una crisis nerviosa en el trabajo, y se da cuenta de que estar sin Sarah puede destrozarle la vida.
Decidido a recuperar la salud mental, decide irse a Hawai, donde deberá enfrentarse a la peor pesadilla: su ex y su nuevo novio, un roquero inglés muy moderno llamado Aldous, están en el mismo hotel. A pesar de torturarse imaginando la nueva vida de Sarah, encuentra un cierto alivio flirteando con Rachel, una preciosa empleada del hotel con una relajada visión del mundo, que le convence para que se reintegre a la vida. Otro de sus métodos contra el sufrimiento es ingerir cientos de cócteles de lo más exótico.