Un grupo de misioneros católicos contrata a John Rambo, ahora retirado, para llevarles por el río hasta Birmania. Su objetivo es ayudar a la gente de allí, que está viviendo un auténtico genocidio, y no escucharán las advertencias de Rambo sobre la peligrosidad y futilidad de su misión. Una semana después, otro misionero llega y le comunica que han perdido contacto con el grupo, que se les cree muertos o secuestrados por el ejército, y que han organizado a un grupo de mercenarios para rescatarlos. Rambo vuelve a la acción.