Tras escapar del psiquiátrico en El silencio de los Corderos, el doctor Lecter se refugia en Florencia, donde forma parte de la junta de conservadores del Palazzo Vecchio. Hannibal ha aprendido a controlar sus instintos caníbales, pero es descubierto por el inspector Rinaldo Pazzi, quien le vende a Mason Werger, un antiguo paciente y a la vez víctima del doctor Lecter. Mason desea vengarse y para sacar a Lecter de su escondite recurre a su único punto débil: Clarice Starling.
El papel de Clarice le fue ofrecido a Gillian Anderson pero tuvo que rechazarlo porque tenía prohibido por contrato interpretar a un agente del FBI mientras durase la serie Expediente X (terminó en 2002 y Hannibal es de 2001).