Dios abandona el Cielo. Es el año 1985, el presidente Reagan está en la Casa Blanca y el sida amenaza a muerte. Cuando Prior le dice a Louis -su amante durante cuatro años-, que está enfermo, éste desaparece. A medida que la enfermedad y la soledad destrozan a Prior, la culpa consume a Louis.
Al mismo tiempo, Joe Pitt, un abogado republicano y mormón, es impulsado por Roy Cohn, un hombre de mundo e importantes contactos, a trabajar en el Departamento de Justicia. Tanto Pitt como Cohn esconden su verdadera identidad sexual: Pitt por su vergüenza y su religión, Cohn para conservar su poder. La esposa de Pitt, Harper , está muy nerviosa tomando Valium, anhelando escapar de un matrimonio sin relaciones sexuales.
Un angel mensajero invita a Prior a ser un profeta en la muerte. La madre de Pitt, junto con Belize, alguien cercano a Prior, le ayudan a tomar una decisión.