The Soul of a Man nos muestra la tensión dramática existente entre lo sagrado y lo profano dentro del mundo del Blues, explorando la música y las vidas de tres de los interpretes "malditos" de blues preferidos de su director: Skip James, Blind Willie Johnson y J.B. Lenoir. Artistas como Lou Reed, Los Lobos, Beck o Vernon Reid versionan temas de estos tres músicos especialmente para la película.