Han pasado cuatro años desde los eventos de No Way Home, y Peter es ahora un adulto que vive completamente solo, tras haberse borrado voluntariamente de las vidas y recuerdos de quienes ama. Combatiendo el crimen en una Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad —un Spider-Man a tiempo completo—, pero a medida que las exigencias aumentan, la presión desata una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, al tiempo que un extraño y nuevo patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas que jamás haya enfrentado.