Al poco de fallecer su madre, el joven Juan Preciado marcha hacia Comala, dónde su madre le confesó que vive su padre, a quien no conoce. Por el camino coincide con un campesino llamado Abundio, quien ya empieza a hacerle notar que algo inquietante ocurre en su lugar de destino.
En Comala nadie duda de la omnipotencia de Pedro Páramo, el cacique que posee la hacienda La Media Luna, de enorme extensión. Tan enorme es su control, que Páramo puede tomar sin problemas a cualquier mujer que le agrade. Sólo una se le ha resistido, Susana San Juan, a la que él ha amado siempre. Ella vive obsesionada por el recuerdo de su marido muerto hasta el punto de perder la razón. Con su locura, Comala empieza a morir también porque Pedro Páramo decidió cruzarse de brazos y dejar morir al pueblo. Así, los personajes se buscan toda la vida y sólo se encuentran después de la muerte.