Ambientada entre los eventos de Halo 4 y Halo 5: Guardians, Halo: Nightfall narra la historia del legendario cazador de hombres y oficial de Inteligencia Naval Jameson Locke y su equipo, quienes se ven atrapados en un horroroso ataque biológico mientras investigan actividades terroristas en la lejana colonia de Sedra. Al descubrir un complot que los conduce a un antiguo y aterrador artefacto, deberán luchar por su supervivencia, cuestionarlo todo y, finalmente, elegir entre su lealtad y sus vidas.