Jake Sully es un ex-marine parapléjico que es reclutado para sustituir a su hermano gemelo fallecido en una misión al planeta Pandora. Allí se encuentra la mayor concentración de un mineral imprescindible para la industria terráquea, pero su extracción está dificultada por los nativos del lugar, los na'vi, unos enormes seres humanoides que viven en contacto con la naturaleza. La labor de Jake es emplear el avatar de su hermano (criaturas na'vi diseñadas en parte con material genético humano que pueden ser controladas a distancia) para introducirse en una de las tribus indígenas y convencerles de que deben permitir la intervención humana si no quieren que el ejército intervenga. Pero conforme pase más tiempo entre los na'vi, Jake irá introduciéndose más en su cultura y sintiéndose uno más de ellos.