Gossip Girl cuenta la vida de los adolescentes del barrio del Upper East Side de Nueva York, que van a colegios elitistas al mismo tiempo que flirtean con drogas, sexo y otros problemas adolescentes.
La serie se centra en la vida de 2 chicas que antes eran mejores amigas, Serena van der Woodsen y Blair Waldorf, y su amor compartido, Nate Archibald. Hay otros personajes como Dan y Jenny Humphrey, que no están en los mismos círculos sociales y económicos que sus compañeros pero que se ven avocados a compartir la vida con los ellos.