Dollhouse trata sobre una empresa que proporciona a sus clientes “Activos” o “Muñecos” (Dolls) cuyas personalidades han sido eliminadas, y a los cuales se les puede insertar la personalidad que el cliente desee (incluyendo recuerdos, memoria muscular, habilidades, lenguaje…). Una vez terminada su misión, la memoria de los activos es borrada de nuevo y se les duerme en espera de una nueva misión.
El problema surge cuando Echo (Eliza Dushku), comienza a recordar y entender lo que sucede a su alrededor. No obstante, todos los activos ingresaron de forma voluntaria en la Dollhouse, aunque se desconozca que porqué.