Susan Murphy (también conocida como Ginormica) y los Monstruos colaboran ahora con el gobierno estadounidense en operaciones especiales. Así que cuando se detecta una presencia alienígena en Modesto, California, la ciudad natal de Susan, justo antes de Halloween, el equipo es enviado a investigar. Todo parece normal, hasta las linternas que asoman por puertas y ventanas. Pero cuando llega Halloween, esas calabazas talladas de aspecto inocente se revelan como lo que realmente son: alienígenas mutantes. Las calabazas alteradas comienzan entonces a poner en práctica su diabólico plan para apoderarse de la Tierra. Los Monstruos están allí para combatir a las calabazas mutantes e intentar desbaratar su malvado plan.