Machete es un ex agente federal mexicano que, después de haber perdido a su familia a manos del narcotraficante Torrez y haber sido dado por muerto, malvive al otro lado de la frontera. Un día es contratado por un elegante tipo trajeado, Booth, para que asesine al senador MacLaughlin, un hombre cuya principal política es la de expulsar a todos los inmigrantes de Estados Unidos y construir una valla electrificada en la frontera. Pero justo cuando va a realizar su disparo, se da cuenta que un francotirador le está apuntando, y que por lo tanto ha sido traicionado. Aunque consigue huir, seguirá siendo perseguido por los hombres del senador, de Booth, del narco Torrez y por la policía, mientras encuentra ayuda sólo en Luz (una mexicana que tiene una organización para pasar inmigrantes e instalarlos en EE UU) y Sartana (una policía que busca un gran caso para ascender en el cuerpo).