Romy y Michele ya rondan la treintena y sus vidas siguen igual de atolondradas que cuando acabaron el instituto, dónde se hicieron amigas inseperables. Ambas comparten vivienda y que no han conseguido prácticamente nada en la vida, en parte por su ingenuidad, en parte por su inexistente ambición. Entonces sucede algo que consigue remover los cimientos de sus exitencias: una reunión de ex alumnos del instituto.