Peter Parker consigue finalmente un equilibrio entre su devoción por Mary Jane y sus deberes como superhéroe. Pero una tormenta amenaza en el horizonte. La carrera de Mary Jane está en crisis, en el periódico hay un nuevo fotógrafo que amenaza con quitarle el puesto, un ahora superpoderoso Harry Osborn clama venganza por la muerte de su padre, y un nuevo villano aparece en la ciudad: Flint Marko, un delincuente que ha mutado en un ser compuesto por arena, y que parece ser el verdadero asesino de Ben Parker. Y por si esto fuera poco, un extraño ente caído en un meteorito se impregna en su traje, dotándole de más poder pero también cambiando peligrosamente su comportamiento. Ahora Peter no sólo deberá luchar contra los enemigos de la paz, sino contra él mismo.
| Actor | Personaje |
|---|---|
| Tobey Maguire | Peter Parker/Spider-Man |
| Kirsten Dunst | Mary Jane Watson |
| James Franco | Harry Osborn/Nuevo Duende |
| Thomas Haden Church | Flint Marko/Sandman |
| Topher Grace | Eddie Brock/Venom |
| Bryce Dallas Howard | Gwen Stacy |
| Rosemary Harris | May Parker |
| Actor | Personaje |
|---|---|
| J.K. Simmons | J. Jonah Jameson |
| James Cromwell | Capitán Stacy |
| Dylan Baker | Dr. Curt Connors |
| Elizabeth Banks | Betty Brant |
| Theresa Russell | Emma Marko |
| Elya Baskin | Mr. Ditkovitch |
| Bill Nunn | Joseph 'Robbie' Robertson |
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Se mejoraron las escenas de vuelo de Spiderman, para que parecieran menos estáticas.
Ver más curiosidades de Spider-Man 3 Joe Manganiello, quien hiciera de Flash Thompson en la primera entrega de la saga, aparece en el entierro del final de la película.

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