Cameron Poe, un ex soldado de las fuerzas especiales, regresa a casa después de haber permanecido ocho años en prisión por haber matado accidentalmente a un hombre que estaba molestando a su mujer. Su regreso lo hace a bordo de un avión de la Con Air, la división de transporte del U.S. Marshall Service, que se encarga de trasladar presos de máximo riesto. Con él van en el avión Cyrus "El Virus", un psicópata que lleva encerrado desde los 15 años; Garland Greene, un asesino en serie; y Nathan Jones, un delincuente de la peor especie.
Este grupo de criminales, liderado por Cyrus, se apodera del avión e intenta llegar a un país sudamericano sin tratado de extradición con Estados Unidos. A Cameron le dan la oportunidad de irse, pero decide quedarse para proteger a la agente Bishop, una de las pocas tripulantes que han sobrevivido al motín.