Dos pasotas colgaos de la marihuana, Jesse y Chester, se levantan una mañana incapaces de recordar qué hicieron la noche anterior y donde aparcaron el coche. A medida que van reconstruyendo los hechos se dan cuenta de que, entre otras cosas, destruyeron la casa de sus novias gemelas montando una fiesta salvaje, perdieron una maleta llena de dinero propiedad de una travesti stripper, ligaron con las chicas más guapas y famosas de la universidad y, para rematar, encontraron un artefacto alienígena capaz de destruir el Universo por el que ahora les busca media galaxia.