Tras llevar toda la vida como mascota de una familia mirando pasar el mundo desde un terrario de cristal, el lagarto Rango se pierde en el desierto de Mojave, en donde llega andando hasta un poblado perdido del Salvaje Oeste llamado Polvo, un lugar tan polvoriento como su nombre indica. Rango espera poder integrarse, pero rápidamente empieza a destacar, incluso entre una población que incluye un alcalde tortuga, una serpiente de cascabel renegada, unos perros de las praderas que roban bancos, lagartos de Gila pistoleros y el primer lagarto hembra que conoce Rango. Cuando Rango se convierte sin pretenderlo en el nuevo sheriff del árido pueblo y en su última esperanza para conseguir hidratarse, se da cuenta de que se ha metido en un buen lío.
