Megamind es el supervillano más brillante que el mundo haya conocido. Y el que menos éxito tiene. Durante años, ha estado intentando conquistar Metro City de cualquier manera que se pueda imaginar. Cada intento, un fracaso, por culpa del superhéroe con capa llamado Metro Man, un héroe invencible... hasta el día en que Megamind le mata de verdad en el curso de uno de sus malvados y enrevesados planes.
De repente, Megamind se queda sin objetivos. Es un supervillano sin un superhéroe. Se da cuenta de que haber cumplido el sueño de su vida es lo peor que le ha podido pasar. Megamind decide que la única forma de salir de su estancamiento es crear un nuevo héroe contrincante llamado Titán, que promete ser más grande, mejor y más fuerte de lo que Metro Man fue nunca.