Un meteorito cae en la Tierra, concretamente en Modesto, concretamente encima de Susan Murphy, una chica a punto de casarse. El meteorito contiene una gran cantidad de quantonium, una sustancia que provoca que Susan crezca hasta alcanzar los 20 metros de altura. El gobierno, alertado por la caída del asteroide, procura capturarla y encerrarla en el área 51, donde compartirá habitáculo con otros monstruos: el doctor Cucaracha, un científico loco mitad hombre mitad insecto; el Eslabón Perdido, una criatura reptiliana que estuvo encerrada en hielo durante siglos; BOB, una masa de gelatina indestructible; e Insectosaurus, una larva gigantesca producto de unas pruebas nucleares.
Pero su encierro finalizará cuando Galaxhar, un alienígena que busca el quantonium caído en la Tierra, intente invadir el planeta con sus poderosas armas. Sólo los monstruos podrán hacerle frente.