Horton es un bonachón elefante de la selva que un día cree oír un grito. Buscando la procedencia del sonido encuentra una mota de polvo diminuta. Dentro de ella hay todo un mundo habitado por los Quienes, que gozan de paz y felicidad en la ciudad de Villaquién. Horton intenta convencer a los demás animales de que hay un mundo en la mota de polvo, pero nadie oye nada y nadie le cree, hasta el punto de que comienzan a perseguirle porque está desestabilizando la sociedad animal con sus locuras. Mientras, Horton intenta proteger la mota y encontrarle cobijo, para evitar que el mundo de los Quienes colapse por culpa de las inclemencias del tiempo.