La última aventura de Indiana Jones empieza en el desierto del suroeste de Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fría. Indy escapa por los pelos de las garras de unos infames agentes soviéticos en un remoto almacén donde buscaban un objeto secreto.
El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor. Su mejor amigo, el decano de la Universidad, le dice que muchos sospechan de las últimas actuaciones de Indy y que el gobierno presiona a la Universidad para que le despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt, que le propone un trato. Si el arqueólogo le ayuda a resolver un problema personal, podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinación, la superstición y el miedo.
Indy y Mutt viajan al rincón más perdido de Perú, tierra de antiguas tumbas, exploradores olvidados y rumores de una ciudad de oro. Pero no tardan en descubrir que no están solos; los agentes soviéticos también quieren apoderarse de la Calavera de Cristal. Los miembros de una unidad militar de élite, dirigidos por la fría, calculadora y letalmente bella Irina Spalko, quieren apoderarse de la Calavera, convencidos de que ayudará a los soviéticos a dominar el mundo... si consiguen descifrar su secreto.