Mads Mikkelsen nació en Copenhague, Dinamarca, el 22 de noviembre de 1965. Creció en el barrio de Nørrebro junto a su hermano mayor, Lars Mikkelsen, también actor. Antes de dedicarse a la interpretación se formó como gimnasta y bailarín. Estudió danza en la Balettakademien de Gotemburgo, Suecia, y trabajó profesionalmente en esta disciplina durante casi una década. Su experiencia como bailarín influyó en su posterior trabajo como actor, especialmente en el control corporal y la expresividad física que caracterizan muchas de sus interpretaciones.

A los treinta años decidió cambiar de rumbo y estudió interpretación en la escuela de teatro de Aarhus. Su debut cinematográfico llegó con Pusher, de Nicolas Winding Refn, donde interpretó a Tonny, un pequeño delincuente que se mueve en el mundo del narcotráfico de Copenhague. El personaje reapareció en Pusher II, película que le permitió mostrar una faceta mucho más dramática. Aquellos primeros trabajos marcaron el comienzo de una colaboración artística con Refn y lo convirtieron en uno de los actores más reconocidos del cine danés.

Durante sus primeros años también participó en producciones como Luces parpadeantes, Las manzanas de Adam y Después de la boda, de Susanne Bier. En esta última interpretó a un hombre que descubre una conexión inesperada con una familia acomodada durante un viaje a Dinamarca. La película fue nominada al Oscar a mejor película internacional y contribuyó a que su trabajo empezara a llamar la atención fuera de su país.

Su salto al cine internacional llegó con Casino Royale, donde interpretó a Le Chiffre, el antagonista de James Bond. Mikkelsen construyó un villano alejado del estereotipo grandilocuente, más frío y calculador, con una presencia inquietante y una característica lesión en el ojo. A partir de ahí empezó a recibir propuestas de producciones internacionales, aunque continuó alternando grandes películas con proyectos europeos.

En Dinamarca mantuvo una estrecha colaboración con directores como Thomas Vinterberg y Anders Thomas Jensen. Con este último trabajó en títulos como Men & Chicken y Jinetes de la justicia, una combinación de comedia negra, drama y violencia sobre un militar que, tras la muerte de su mujer, se involucra en una investigación acerca de un posible atentado.

Uno de los papeles más importantes de su carrera llegó con La caza, de Thomas Vinterberg. Mikkelsen interpreta a Lucas, un profesor de infantil cuya vida se desmorona después de que una acusación falsa de abuso sexual se extienda por su pequeña comunidad. Su interpretación, basada en la contención y en pequeños cambios de expresión, transmite la progresiva indefensión de un hombre que pierde el control sobre su propia vida. El trabajo le valió el premio al mejor actor en el Festival de Cannes.

Su popularidad internacional creció todavía más gracias a Hannibal, la serie creada por Bryan Fuller, en la que interpretó al doctor Hannibal Lecter. En lugar de imitar la interpretación de Anthony Hopkins, Mikkelsen construyó una versión más elegante, refinada y enigmática del personaje, con una calma que hacía todavía más inquietante su comportamiento. La serie se convirtió en una producción de culto y permitió al actor desarrollar durante tres temporadas uno de los papeles más reconocibles de su trayectoria.

Hollywood siguió contando con él en producciones como Doctor Strange, donde interpretó al hechicero Kaecilius; Rogue One, en el papel de Galen Erso; y Animales fantásticos: Los secretos de Dumbledore, donde sustituyó a Johnny Depp como Gellert Grindelwald. También apareció en Ártico, un drama de supervivencia en el que sostiene prácticamente toda la película con una interpretación física y muy contenida, y en Polar, donde recuperó un registro más cercano al cine de acción.

En los últimos años ha continuado alternando producciones internacionales y cine europeo. En Otra ronda, de Thomas Vinterberg, interpretó a Martin, un profesor de instituto que participa junto a varios compañeros en un experimento relacionado con el consumo de alcohol. La película ganó el Oscar a mejor película internacional y le proporcionó una nueva nominación al BAFTA. Posteriormente protagonizó La tierra prometida, un drama histórico en el que encarna a Ludvig Kahlen, un capitán que intenta cultivar tierras áridas de Dinamarca y enfrentarse a los intereses de un poderoso terrateniente. Por este papel recibió el premio al mejor actor de la Academia del Cine Europeo.

También ha prestado su voz a Kiros, el antagonista de Mufasa: El rey león, y ha participado en Indiana Jones y el dial del destino como Jürgen Voller, un antiguo científico nazi que trabaja para recuperar un artefacto capaz de alterar el tiempo. En El último vikingo, dirigida por Anders Thomas Jensen, vuelve a colaborar con uno de sus directores habituales en una comedia negra sobre dos hermanos y una identidad construida alrededor de un pasado traumático. También protagoniza Atrapando a un monstruo, el debut como director de Bryan Fuller, junto a Sigourney Weaver.

Entre sus próximos proyectos destaca What Happens at Night, dirigida por Martin Scorsese y protagonizada junto a Leonardo DiCaprio y Jennifer Lawrence. También forma parte del reparto de Last Meals, un drama dirigido por Nabil Elderkin.

Mikkelsen se ha caracterizado por interpretar personajes de gran presencia física y emocional, aunque rara vez necesita recurrir a gestos exagerados para transmitir autoridad o amenaza. Su formación como bailarín se percibe en la precisión de sus movimientos y en la manera de ocupar el espacio. Puede resultar frío y amenazador, como Le Chiffre o Hannibal Lecter, pero también vulnerable y profundamente humano, como demuestra en La caza y Otra ronda. Esa versatilidad, unida a su capacidad para trabajar indistintamente en producciones europeas y estadounidenses, lo ha convertido en uno de los actores daneses con mayor proyección internacional.