En un principio Robert Redford iba a ser el director, habiendo pensado éste en Benicio del Toro como protagonista. Finalmente Redford asumió la producción y el nombre de del Toro quedó en el aire.

Rodrigo de la Serna engordó 7 kilos para interpretar el papel, además de dar clases de tango y mambo.

Salles (director) y su equipo se inspiraron en las fotografías que Guevara tomó durante el viaje.

Para preparar su papel Gael García Bernal leyó los mismos libros que Guevara en aquel período (existencialistas franceses, teóricos sociales latinoamericanos) de su viaje hace 50 años.

El director animaba a los actores que se relacionaran con la gente que se encontraban durante el rodaje de exteriores, al igual que hicieron en su día Alberto Granados y Ernesto "Che" Guevara. Este material, totalmente improvisado, se entreveró después con el guión de José Rivera, más estructurado.

Para documentarse sobre la película los responsables leyeron todas las biografías del Che Guevara.
El director se entrevistó varias veces con uno de los protagonistas, Alberto Granado, además de con la familia del Che.
También recorrieron el itinerario que marca el diario buscando exteriores para el rodaje.