Robert Neville es un brillante científico, pero ni siquiera él puede conseguir contener un terrible virus que se extiende por el mundo, un virus incurable, imparable, obra del propio ser humano. Inmune al virus por motivos desconocidos, Neville se convierte en el último superviviente de la especie humana en la ciudad de Nueva York y, quizás, en el mundo entero.
Durante tres años, Neville ha estado enviando mensajes de radio con la esperanza de encontrar a otros supervivientes en algún lugar del planeta. Pero no está solo. Los Infectados, víctimas de la plaga convertidas en mutantes, se esconden en las sombras, observándole, esperando a que cometa un error fatal. La única misión que mueve ahora a Neville es encontrar una forma de contrarrestar el virus, de revertir sus efectos, utilizando para ello su propia sangre inmune. Pero sabe que el tiempo se agota, y que sus enemigos le superan en número...