La película se rodó en la ciudad colonial de San Miguel de Allende porque tal y como dice Rodriguez, "tiene el aspecto que todo el mundo piensa que debe tener México. Es una maravilla, como una obra de arte dentro de los coloridos mexicanos más ricos que hayas visto jamás. Quería rodar exactamente como está, porque el entorno es tan rico, que no se necesita añadir nada. Todo estaba allí".

Rodriguez se ríe cuando recuerda el desconcierto de Dafoe cuando le pedía que interpreta el papel de Barrillo. "Recuerdo que Willem me llamó y me dijo: '¿Realmente crees que puedo interpretar a un señor mexicano de la droga? No sé español y tampoco toco el piano'. Le contesté: 'No te preocupes de eso. Te puedo enseñar un par de trucos. Además, eres un actor de muchísimo talento, así que puedes hacer cualquier cosa’. Y por supuesto, el segundo día de rodaje ya tocaba el piano y hablaba español".

Cheech Marin sólo le puso una condición a Rodriguez antes de firmar por figurar en esta película, según afirma: "Robert siempre me mata al principio de sus películas. Esta vez le pedí me matara un poquito más tarde". Y añade: "Y así lo hizo. Me mató de una forma preciosa. Robert siempre tiene una forma realmente interesante de matarme. Además todas mis escenas son con Johnny Depp".

Las únicas secuelas que ha hecho Antonio Banderas hasta ahora han sido en películas de Robert Rodriguez. Así muestra su predisposición total a cualquier proyecto de su amigo.

En esta película Robert Rodriguez vuelve a contar con actores como Danny Trejo y Cheech Marin, pero en esta ocasión interpretan a otros personajes. Es otro guiño a Leone, que mataba a los personajes de sus películas y luego hacía que los mismos actores aparecieran en papeles diferentes en la siguiente cinta.

La tercera parte de la trilogía de El Mariachi se forjó durante el rodaje de Desperado, cuando Quentin Tarantino se presentó un día en el plató de 'Desperado' y dijo: 'Esta va a ser tu Trilogía de dólares'. Y Robert Rodriguez le contestó: '¿De qué estás hablando?'".
El cinéfilo Tarantino se refería al trio de westerns del director italiano Sergio Leone, "A Fistful of Dollars" ( Por un puñado de dólares), "For a Few Dollars More" (Por unos dólares más) y "The Good, the Bad and The Ugly" (El bueno, el feo y el malo), que también se conocen como la trilogía de "Man With No Name" (El hombre sin nombre) porque en ninguna de las tres películas, protagonizadas por Clint Eastwood, se nombra al personaje. “"El Mariachi es tu 'Fistful of Dollars' (Por un puñado de dólares), dijo Tarantino y 'Desperado' va a ser tu 'For a Few Dollars More' (Por unos dólares más). Pero vas a tener que hacer tu película épica y tendrás que llamarla 'Once Upon a Time in Mexico (El Mexicano)'".
Según Tarantino está iba a ser su trilogía de dólares.